唐太宗在位期间，房玄龄受封为梁国公。官任中书令、尚书左仆射、司空等职，总领百司，掌政务达20年。参与制定典章制度，使唐律比前朝显为宽松，律条也臻完备，奠定了中国现存最古、最完整的封建刑事法典《唐律疏议》，对后世影响极大;监修国史，主编了二十四史之【晋书】；与魏徵同修唐礼；调整政府机构，其省并中央官员之举为贞观善政之首；善于用人，不求备取人，也不问贵贱，随材授任；恪守职责，不自居功。后世以他和杜如晦为良相的典范，如【旧唐书】赞曰：【文含经纬，谋深夹辅。笙磬同音，唯房与杜。】因玄龄善于谋划，如晦善于决断，史称【房谋杜断】.
随着唐政权的巩固和发展，在皇太子李建成和秦王李世民之间，逐步展开了一场争夺皇位继承权的斗争。杜如晦和房玄龄为李世民出谋划策，鼓动他先发制人，发动政变，除掉李建成和李元吉。建成和元吉也在加紧策划，打算分化瓦解秦王府中的骨干力量，他深知“秦王府中所可惮者，唯社如晦与房玄龄耳。”①于是，便向高祖上奏，说房、社二人对朝廷憨胆封感莩啡凤拾脯浆不利。高祖便令将房、社二人赶出秦王府，并不许以后私见李世民。当李世民下定决心要与建成、元首进行最后决战时，便密派尉迟敬德去召房玄龄、杜如晦人府计议。杜如晦化装成道士模样，随长孙无忌潜人秦王府。在经过一番周密安排之后，武德九年（626）六月四日凌晨，李世民率杜如晦、尉迟敬德等一班亲兵亲将，发动了有名的“玄武门事变”，杀了李建成和李元吉，消灭了政敌。李世民为皇太子，拜如晦为太子左庶子。